Сначала Колумб предлагает свой план знатнейшим и богатым испанским грандам герцогу Медина Сидония и герцогу Медина-сели, но получает по разным причинам отказ от обоих. Он вновь обращается к португальскому королю в 1488 г. и также вновь получает отказ. Брат Колумба не сумел заинтересовать проектом английский двор, но к нему проявляет неожиданный интерес сестра французского короля Карла VIII, Анна Боже.

В Испании же специальная комиссия, назначенная Изабеллой в 1490 г., отвергла проект Колумба как непродуманный и неубедительный «для любого образованного человека, как бы мало он ни был сведущ». Аргументация комиссии была следующая:

путешествие в Азию потребует три года;

Западный океан беспределен и, возможно, недоступен для плавания;

в том случае, если экспедиция достигнет антиподов, она не сможет вернуться обратно;

на стороне земного шара, противоположной Европе, нет суши, ибо таково мнение блаженного Августина;

из пяти зон земного шара только три обитаемы;

немыслимо, чтобы спустя столько веков после сотворения мира могли бы быть найдены сколько-нибудь значительные и доселе еще неведомые земли.

Вскоре после освобождения Гранады от мавров проект Колумба все же после стольких мытарств был утвержден. В XVII в. даже возникает легенда, что для снаряжения экспедиции Изабелла якобы заложила свои драгоценности. На самом деле известно, что правительство до минимума свело свои затраты на экспедицию.

В распоряжение Колумба были предоставлены два корабля — «Пинта» и «Нинья», — где капитанами были назначены братья Пинсоны, и с экипажем, который частично был принудительно набран из приговоренных к годичным каторжным работам за оскорбление королевского величества, а также пополнен уголовными преступниками. Хотя в нем преобладали, конечно, матросы-добровольцы. Ни одного монаха или священника не было на этих кораблях, что является фактом беспрецедентным для того времени. Но членом экипажа был крещеный еврей — переводчик Луис Торрес, знавший арабский язык, который являлся международным торговым языком и который понимали в «Индиях».

Колумб находит спонсоров, помогающих снарядить его третье судно — «Санта Мария», которое, по его же словам, представляло собой «плохое судно, непригодное для открытий».

Экспедиция носила как торгово-разведывательный, так и колонизационно-захватнический характер. Цель путешествия в официальном документе формулировалась специально крайне расплывчато. «Вы, Христофор Колумб, отправляетесь по нашему повелению для открытия и приобретения некоторых островов и материка в море-океане». Эта формулировка объяснима. В официальных документах испанских королей нельзя было упоминать о Южной и Восточной Азии, объединяемых в средневековье общим понятием «Индий». Ибо эти земли, согласно папскому пожалованию, подтвержденному и испанской стороной в 1479 г., должны были принадлежать Португалии. Также только Португалии было предоставлено право на открытие новых земель к югу от Канарских островов. Поэтому Колумб сразу за Канарами взял курс строго на запад, но не на юг.